신혜선은 찰떡 같은 캐릭터 소화로 맡은 배역마다 이미지가 달라지기로 유명하다. 과거 그녀가 화제에 오를 때마다 “그 사람이 이 사람이었어?”라는 말이 자주 나오곤 했다. 성공적인 캐릭터 변신에 대한 비결을 묻는 질문에 신혜선은 다양한 캐릭터들을 연기할 기회가 주어져 운이 좋았다고 답했다.
2016년 2월 개봉한 영화 《검사외전》에서 강동원과의 키스신으로 잠깐 주목을 받았다. 이 장면으로 강동원 팬들의 부러움과 질투를 한 몸에 받아 '로또녀'라는 별명이 생기기도 했다. 해피투게더에서 말하기를, 필름이 끊긴 것처럼 기억이 나지 않는다고.
이후 KBS 주말드라마 《아이가 다섯》에서 연애에 있어 순진하고 순수한 캐릭터인 이연태 역을 맡았다. 이 작품에 출연하면서 YNK엔터테인먼트와 소속사 계약을 체결한다. 아이가 다섯의 오디션은 두 번 봤다고 한다. 처음 오디션을 봤을 때 캐릭터 분석이 제대로 안 됐던 상태라 많이 아쉬워, 감독을 다시 찾아가 한 번만 더 오디션을 보게 해달라고 부탁했다고. 그렇게 두 번의 오디션 끝에 합격하게 된다. 주말드라마였지만, 김상민 역을 맡은 성훈과의 러브라인이 젊은 층 시청자들에게 좋은 반응을 이끌어 냈다. 극중 두 사람의 첫 키스신 영상이 하루 만에 네이버 캐스트 조회수 60만을 돌파하고, 클립 영상들의 댓글 연령이 10대와 20대가 대다수일 정도로 젊은 시청자들의 화제를 끌었다. 신혜선은 첫 연애를 시작하는 여자를 사랑스럽게 표현하여 많은 사랑을 받았고, 인지도가 급상승하며 데뷔 후 가장 큰 관심을 받게 되었다. 이 작품으로 2016년 KBS 연기대상에서 신인상, 조연상, 베스트 커플상 후보에 올랐다. 종영 당시 신혜선은 인스타그램을 통해 많은 분들의 응원 속에서 성장한 꿈같은 시간이었다고 이야기하면서 연기하는 동안 지금의 마음을 늘 되새기며 살겠다는 소감을 밝혔다.
《아이가 다섯》 32화 중 남자친구와 첫 데이트 후 문자를 받고서 설레어하는 장면으로, 소위 '만능짤'로 유명하다. 기쁜 소식의 대명사로 많이 사용되고 있다.
